4月25日 刘新东:Transcriptional and epigenetic control of T cell dysfunction


报告题目:Transcriptional and epigenetic control of T cell dysfunction

报告人:刘新东,第三军医大学西南医院教授

主持人:赖玉平 教授

报告时间:201942513:30(周四下午)

报告地点:生命科学学院534会议室


报告人简介:刘新东博士、教授、青年千人。1998年毕业于兰州大学,2004年获华东师范大学生化与分子生物学硕士学位,2009年获得美国马里兰大学免疫学博士学位。2009-2014年在MD Anderson Cancer Center董晨教授实验室从事博士后研究,201412月起第三军医大学西南医院任职。长期致力于T细胞转录调控研究。其主要工作发表于NatureJ Exp Med等杂志。作为项目负责人先后承担科技部重点研发项目、国家自然科学基金面上项目等科研项目。


报告内容:T细胞遭遇自身抗原或者大量食物抗原时,发生免疫耐受(tolerance)、或无能(anergy)。同样,慢性病毒感染和肿瘤环境会诱导产生T细胞耗竭(exhaustion)。目前,调控T细胞功能障碍(T cell dysfunction)包括耐受、无能、或耗竭的转录、表观分子机制尚未明确。转录组联合表观组-组蛋白甲基化(H3K4me3H3K27me3)分析发现,相对于活化T细胞,耐受T细胞展现独特的基因表达及表观修饰特征—效应基因表达大量下调,耐受及耗竭相关基因上调;转录启动子区的H3K4me3修饰水平总体下降。进一步分析发现NR4A1在耐受T细胞稳定高表达;过表达NR4A1抑制T细胞的增殖以及效应功能,而Nr4a1-/- T细胞效应功能过度活化,并能促发T细胞介导的肠炎。有意思的是,肿瘤浸润的耗竭CD8+ T细胞中大量表达NR4A1,而在阻断免疫检查点(anti-PD-1)治疗后,伴随着肿瘤浸润T细胞杀伤活力的部分恢复,NR4A1表达水平以及结合在开放染色质的数量显著下调。而敲除干预NR4A1赋予CD8+ T细胞更好地克服肿瘤以及病毒导致的免疫耗竭。机制方面,NR4A1能够竞争性结合AP-1在染色质的结合位点,从而阻抑AP-1-调控效应分子的表达。同时,NR4A1结合位点与染色质超级增强子区域(Super enhancer)组蛋白乙酰化(H3K27ac)水平正相关过表达NR4A1增强该区域的H3K27ac水平,进而上调免疫耐受和耗竭相关基因的转录。此项研究提示抑制NR4A1将会成为肿瘤免疫治疗的新策略;而诱导增强NR4A1活性可潜在应用于自身免疫疾病、器官移植等临床治疗。