阳怀宇课题组主要开展基于小分子的新靶标发现和确证研究。自2017年进入我校工作后，阳怀宇与合作者发现了TREK-1钾离子通道的首创型抑制剂TKDC，并利用TKDC为工具揭示了TREK-1通道是快速抗抑郁新靶标(Nature Communications, 2017, 8:378)。近期，阳怀宇课题组与上海药物所李扬、黄蔚、程曦等人合作，在TRPV2离子通道的小分子发现和靶标验证研究方面取得了突破，于2019年1月9日在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)上在线发表了题为“Structure-based discovery of a subtype-selective inhibitor targeting a transient receptor potential vanilloid channel”(DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01496)的研究论文。

Journal of Medicinal Chemistry发表阳怀宇课题组研究结果

离子通道的靶标发现和确证依赖于小分子发现，但离子通道的选择性小分子发现非常困难。TRPV通道家族有六个成员，只有TRPV1有高选择性抑制剂。与之相应，TRPV1的靶标验证取得了一系列重要突破，成为了广受关注的镇痛靶标，而TRPV2等其他亚型的靶标发现和确证研究进展缓慢。阳怀宇与合作者利用蛋白结构信息和蛋白进化信息相结合的策略提出了TRPV2小分子设计的新位点，并设计和合成了抑制剂SET2，具有亚型选择性，只作用于TRPV2。

SET2是TRPV2靶标发现和功能研究的有效工具。利用SET2，研究团队发现小分子抑制TRPV2可降低前列腺癌细胞的迁移。结合表达细胞体系和基因敲降体系，研究团队还利用SET2发现了癌细胞中TRPV2相关的新信号通路，揭示溶血磷脂酸(LPA)通过激活溶血磷脂酸受体1(LPAR1)进而下游激活TRPV2。相信SET2将推动TRPV2更多新功能研究。

该工作受新药创制国家重大专项和国家自然科学基金的资助。