肿瘤免疫治疗掀起了癌症治疗的“第三次革命”，以PD-1抗体为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法，在包括黑色素瘤和肺癌等多种实体肿瘤的临床治疗中取得了良好的效果。尽管ICB疗法已在肿瘤免疫治疗中显示出强劲的疗效，但大部分肿瘤患者对现有ICB疗法不敏感，客观响应率仅为20% - 30%。因此，发现肿瘤免疫治疗原创靶标并开展创新药物研发，是当前肿瘤治疗学研究的前沿领域。G蛋白偶联受体（GPCR）是人体中最大的细胞信号传导受体家族，也是最为重要的药物靶标家族之一，目前约30%的上市药物以GPCR为靶标。在肿瘤微环境中存在着大量免疫抑制因子（如PGE2，腺苷等），这些免疫抑制因子可作为信号分子激活位于细胞表面的GPCR，驱动免疫抑制，诱导免疫治疗耐受。
华东师范大学生命科学学院卢伟强研究员、刘明耀教授团队长期致力于GPCR在肿瘤免疫调控中的功能与分子机理研究，以及靶向GPCR的新药研发。揭示了乳酸受体HCAR1（Nat. Immunol. 2025, In press）、酸受体GPR4（Nat. Commun. 2025，In press），前列腺素受体EP4（EMBO Mol. Med. 2021, 13, e12798）, 孤儿受体GPR132（Cell Death Dis. 2022, 13, 1004）以及SMO（Cell Chem. Bio. 2019, 26, 1143-1158.e6）在肿瘤免疫调控中的新功能和新机制；在前列腺素受体EP4拮抗剂（J. Med. Chem. 2023, 66, 6218-6238, cover story; J. Med. Chem. 2022, 65, 7896-7917; J. Med. Chem. 2020, 63, 569-590），腺苷受体A2AR/A2BR双靶点拮抗剂（J. Med. Chem. 2024, 67, 5075-5092），腺苷受体A2AR拮抗剂（J. Med. Chem. 2023, 66, 4734-4754; J. Med. Chem. 2022, 65, 4367-4386），氧甾醇受体GPR183拮抗剂（J. Med. Chem. 2024, 67, 3520-3541），和大麻素受体CB2激动剂（J. Med. Chem. 2021, 64, 385-403）的开发中取得了一系列研究进展。基于以上良好基础，团队积极与公司开展深度合作，代表性EP4拮抗剂YY001已获批临床，正在针对晚期实体肿瘤开展临床II期试验（CXHL2301150）。
1月6日，团队进一步在药学知名期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表研究论文“Subtle Structural Modifications Spanning from EP4 Antagonism to EP2/EP4 Dual Antagonism: A Novel Class of Thienocyclic-Based Derivatives”。该论文发现了一类新型4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃类EP2/EP4双靶点小分子拮抗剂，并阐明基于疏水性联苯侧链的微小结构修饰获得EP2/EP4双靶点活性的分子机制。
本研究首先对课题组内部的EP4化合物库进行高通量筛选，发现了一类以4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃为母核，具有强效EP4拮抗活性和中等EP2拮抗活性的苗头化合物。构效分析发现，疏水性的联苯侧链片段是实现由EP4拮抗向EP2/EP4双重拮抗转变的关键药效团。通过与郑州大学杨琳琳教授合作开展分子动力学模拟，发现EP2的配体结合口袋与EP4相比更为狭窄，EP2配体结合口袋周围的Ile85、Phe112、Met116、Thr123、Phe273、Leu301和Leu304等氨基酸残基，阻止了具有较大空间位阻的联苯侧链的进入，对配体的结合施加了空间限制。其中，含苯并呋喃结构的化合物29（CZY-1068）被鉴定为一种强效的EP2/EP4双靶点拮抗剂。化合物29展现出优异的亚型选择性，并在多种GPCR药物筛选体系中表现出良好的EP2/EP4拮抗活性。进一步的药理学研究表明，化合物29通过抑制巨噬细胞中IL6，ARG1等多种免疫抑制分子的表达，解除了巨噬细胞对T细胞增殖的抑制。在小鼠MC38结肠癌同源移植瘤模型中，化合物29通过增加CD8+ T细胞的浸润，产生强效的抗肿瘤免疫反应，展现出优异的抗肿瘤疗效（TGI = 96%）和良好的安全性。综上所述，本研究为通过对现有EP4拮抗剂的精细结构修饰获得EP2/EP4双靶点拮抗剂提供了概念验证和结构基础，化合物29可作为先导化合物用于开发新型肿瘤免疫药物。
华东师范大学生命科学学院博士后程志远（药物化学方向）和博士生张耀（药理学方向）以及郑州大学硕士生杜丽敏（药物设计方向）为本论文共同第一作者。华东师范大学生命科学学院卢伟强研究员、刘明耀教授和郑州大学杨琳琳教授为本论文通讯作者。本项目还得到了海南大学吴德燕教授和华东师范大学生命科学学院鲁健博士的大力支持。