迷幻鼠尾草中丹酚A通过靶向KOR受体（kappa opioid receptor，κ-阿片受体）发挥强效镇痛作用，相比其它阿片受体展现出更强的结合效率和高度选择性，且无呼吸抑制和成瘾性等副作用，丹酚 A 的生物合成对于开发止痛、抗阿片成瘾和抗抑郁药物具有重要意义。丹酚A 已被美国国家心理健康研究所的精神活性药物筛选项目确定为治疗精神障碍的潜在候选药物。丹酚A 及其合成衍生物均已进入临床前和I期临床试验，旨在开发治疗精神障碍、药物成瘾和缓解疼痛的新疗法。目前，关于丹酚A 及迷幻鼠尾草中其他呋喃克罗烷类化合物的临床研究相对有限，部分原因是缺乏成熟的迷幻鼠尾草栽培方法。虽然丹酚A 的全化学合成可行，但步骤多、产率低、成本极高，目前尚不具备商业可行性。阐明丹酚A 的生物合成途径将有助于其生产，并通过合成生物学实现结构多样化，从而促进其潜在医疗应用的研究。

2026年3月23日，华东师范大学生命科学学院李超课题组与合作者在Nature Communications上在线发表题目为“Comparative genome analysis provides a foundation for defining salvinorin A biosynthesis in Salvia divinorum”的研究论文，解析了丹酚A前体的生物合成途径。

▲ 我院李超教授研究团队在Nature Communications上发表研究成果

▲ 图1. 迷幻鼠尾草基因组草图

该研究通过基因组测序与组装获得了迷幻鼠尾草的高质量参考基因组（图1），结合转录组、比较基因组分析与生化实验，成功鉴定出三个参与丹酚A生物合成的关键酶：CYP728D25、CYP728D27及SdCMT（图2）。CYP728D25催化hardwickiic acid的C1位形成divinatorin A，CYP728D25与SdCMT催化hardwickiic acid形成divinatorin B，CYP728D27催化hardwickiic acid形成新的产物（推测催化位点为C2或C12位）。该研究经过分析发现，鼠尾草属与黄芩属克罗烷化合物代谢途径的CYP450源自不同家族且处于独立演化分支。编码CYP450的基因在演化过程中经历了功能扩展与多样化。比较基因组分析表明，催化形成annonene的CYP450酶活性是在美洲鼠尾草物种共有的全基因组复制事件之后，由祖先铁锈醇合酶新功能化而来；随后，CYP728D亚家族内发生的谱系特异性复制事件进一步推动了克罗烷骨架的多步氧化修饰。这些谱系特异性复制事件仅存在于该谱系及其后裔物种中，为克罗烷化合物结构多样性的演化提供了重要驱动力。

▲ 图 2. 迷幻鼠尾草克罗烷化合物代谢途径上游基因在本氏烟草中的瞬时表达及产物分析

李超课题组专任副研究员李海修为该论文第一作者，上海中医药大学青年研究员孙雨伟为该论文的共同第一作者，海南大学的Evangelos Tatsis教授和英国John Innes Centre的Cathie Martin院士为论文的共同通讯作者。