在抗击癌症的长期战斗中，科研人员一直在追求一种理想的治疗方法，即能够精准消灭肿瘤细胞而不损害健康组织。近期的一项研究成果让科研人员对实现这一目标更加充满信心。

2024年4月11日，华东师范大学生命科学学院叶海峰团队在Cell Reports Medicine 杂志上发表了题为Sonogenetics-controlled synthetic designer cells for cancer therapy in tumor mouse models的研究论文。他们提出了一种创新的肿瘤治疗手段——利用超声波控制的细胞“生物炸弹”，对肿瘤发起精准攻击。

Cell Reports Medicine 杂志刊发华东师范大学叶海峰团队研究成果

随着合成生物学技术的飞速发展，一种智能活体药物递送系统应运而生，为癌症等疾病的精准治疗带来新希望。这些智能活体药物如同微型药物工厂，能够针对人体内的炎症、感染和肿瘤等特定病灶，感应预设的信号输入，并精确地作出响应。

• 一种新的战术：声遗传学

团队采用了声遗传学的策略，即利用超声波控制细胞行为的一种技术。研究人员设计构建了一种基于温敏型转录抑制因子TlpA₃₉的超声调控的基因表达系统（SINGER），携带该系统的工程化细菌可以在超声波的刺激下，局部升温到39摄氏度，即可精确地启动特定基因的高效表达。

图１. SINGER系统的设计与表征

• 超声波的威力

当受到超声波的刺激时，工程化细菌被激活，释放出能够诱导肿瘤细胞凋亡的Azurin蛋白和免疫检查点抑制剂PD-L1 nb。这种时空可控的调控机制确保了治疗效果直接针对肿瘤细胞，同时最大程度地保护了周围的健康细胞不受伤害。

图２.超声调控定制化工程菌的开发

• 直达肿瘤核心的精准打击

工程化细菌通过瘤内注射或静脉注射的方式递送到体内，可以选择性地在肿瘤缺氧和坏死区域定殖与增殖。在超声波的精确控制下，这些“生物炸弹”在肿瘤内部被激活，原位表达释放出治疗药物，有效抑制肿瘤的生长，甚至能够彻底清除肿瘤。

图3. 超声调控定制化工程菌在肿瘤治疗中的应用

• 免疫协同：双管齐下，一石二鸟

在多种小鼠肿瘤模型中，这种超声调控的工程细菌展现出了显著的抗肿瘤效果。通过瘤内直接注射或血液输送，工程细菌能够精确定位到肿瘤区域，并在超声波的诱导下，在肿瘤核心区域释放能够诱导肿瘤细胞凋亡的Azurin蛋白等强效抗癌蛋白，直接杀伤肿瘤细胞。此外，研究人员还探索了联合使用Azurin和免疫检查点抑制剂PD-L1 nb的治疗策略，发现该策略不仅引发了肿瘤细胞的凋亡，还激活了身体的免疫系统，从而达到了双重抗癌效果。

图4. 超声调控定制化工程菌用于肿瘤治疗机制示意图

该设计图描绘了超声波刺激工程细菌在肿瘤组织内局部产生并释放治疗蛋白抗肿瘤的作用过程

• 未来前景

初步研究显示，这种基于超声波控制的定制细胞疗法在动物模型中表现出良好的安全性和有效性。尽管当前技术仍面临着向深部或转移性肿瘤更精确递送的挑战，但随着研究的深入和相关技术的完善，超声控制的工程细菌疗法有望开辟精准医疗的新天地，为患者提供更精准、更安全的治疗选择。在不久的将来，超声控制的细胞“生物炸弹”有望成为抗击肿瘤的有力武器，为广大癌症患者带来新的曙光。

华东师范大学2023届博士毕业生高天，2022级博士研究生牛灵雪和2023届博士毕业生武鑫为本文的共同第一作者。华东师范大学生命科学学院叶海峰研究员和管宁子副研究员为本文的共同通讯作者。该研究受到了上海市科委、国家自然科学基金委、国家重点研发计划的支持。

附：

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00182-4

媒体报道：https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2024/4/520701.shtm

新闻来源：

华东师大官网：超声控制的细胞“生物炸弹”精准攻击肿瘤