离子通道具有广泛且重要的生理和病理功能，是药物靶标和潜在药物靶标的重要来源。为了解决靶向离子通道药物发现的堵点问题，华东师范大学生命科学学院和药学院阳怀宇课题组持续构建离子通道新调控理论，提出跳出静态结构的局限，从离子通道动态构象中寻找调控机遇。该团队与合作者发现小分子不仅可以靶向离子通道自有动态构象，还可以创造离子通道新构象。近日，阳怀宇教授、张乾森青年研究员与浙江大学基础医学院郭江涛研究员开展深入合作，在利用小分子创造离子通道构象和电生理功能研究中取得新突破，发现可诱导非失活类的电压门控钾通道 KCNQ2 产生失活态的小分子，揭示了小分子诱导激活态产生门控关闭的新型抑制机制，研究成果于2025年1月15日以“Small molecule inhibits KCNQ channels with a non-blocking mechanism”为题在线发表于 Nature Chemical Biology 杂志。
电压门控离子通道是重要药物靶标来源，超过10%的现有药物作用于该类通道，因此揭示靶向电压门控通道的新型调控机制对于药物开发和新靶标鉴定均具有重要意义。鉴于电压门控类离子通道序列和结构存在相似性，该 KCNQ2 通道研究工作发现的调控位点和调控机制可直接启发靶向其他电压门控类通道的抑制剂设计。
华东师大生命科学学院阳怀宇教授、张乾森研究员和浙江大学基础医学院郭江涛研究员联手开辟离子通道抑制剂类药物研发新路径
药物研发的经典范式是寻找增强或减弱蛋白质生理功能的外源性分子，对应的分子作用机制是外源性分子与蛋白质自有结构或动态构象产生结合。而该工作开辟了新路径，证明可利用小分子创造离子通道的新功能形态，不只是上调或下调蛋白质自有功能。
新型激动剂和新型抑制剂作用机制的对比
该论文第一作者是华东师范大学研究生李俊男，浙江大学研究生杨珍妮，华东师范大学研究生张少英和中科苏州药物研究院叶阳亮博士。通讯作者为华东师范大学阳怀宇教授、张乾森青年研究员和浙江大学郭江涛研究员。该研究受到国家重点研发计划战略性科技创新合作重点专项和中央高校基本科研业务费等基金的资助。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01834-8
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