自然杀伤细胞（NK）是人体免疫系统中重要的“先天抗癌战士”，它们能够识别并杀死癌细胞，在控制恶性肿瘤和感染中起着至关重要的作用。相较于T细胞，NK细胞能够靶向MHC（或HLA）分子缺陷的肿瘤细胞，通过释放细胞毒性穿孔素和颗粒酶诱导细胞凋亡，且在过继细胞治疗中不会引起免疫排斥，因而在抗肿瘤免疫细胞治疗中具有很大潜力。然而，低氧肿瘤微环境（TME）通过代谢产生大量乳酸，抑制NK细胞功能，导致其抗癌能力下降。GPR132属于质子感应GPCR受体家族的一员，能够感应酸性环境，并传递信号进入细胞，影响细胞生长、代谢和迁移等过程，在调节免疫细胞功能中起着至关重要的作用，但GPR132对NK细胞的影响机制尚未见报道。华东师范大学生命科学学院江文正教授团队长期致力于探究GPCRs在NK细胞免疫调控中的功能与分子机制，以及CAR-NK细胞疗法治疗实体瘤的技术突破，实验室具有成熟的药物靶点开发体系和细胞治疗技术平台。
江文正教授团队近期研究揭示了GPR132对NK细胞功能的调控作用及其机制，并将其应用于CAR-NK细胞对结直肠癌的治疗中，这一发现为实体瘤的治疗提供了新的思路和策略。该研究成果于2025年3月5日以“GPR132 regulates the function of NK cells through the Gαs/CSK/ZAP70/NF-κB signaling pathway as a potential immune checkpoint ”为题在 Science Advances 上发表。
Science Advances 刊发我院江文正团队最新研究成果
研究团队首先通过RNA-seq发现，在激活的NK细胞中，GPR132的表达水平显著下降，预示GPR132与NK细胞功能相关。为了探究GPR132对NK细胞功能的影响，研究人员利用GPR132基因敲除小鼠模型，发现与WT小鼠相比，GPR132敲除小鼠具有更多成熟的NK细胞，且具有更强的抗肿瘤能力。
进一步体外研究表明，GPR132干扰的NK92细胞表达更多的颗粒酶B（GzmB）和IFN-γ等活化因子，表现出更强的细胞毒性能力。反之，利用GPR132特异性激动剂ONC212处理后，NK92细胞的功能减弱。肿瘤微环境中的乳酸能够抑制免疫细胞的抗肿瘤效果，研究人员为了验证GPR132对乳酸的敏感性，用乳酸处理GPR132敲低的NK92细胞，证明GPR132的敲低可以减弱乳酸对NK细胞的抑制作用。
机制上，研究团队证明GPR132通过Gαs/CSK/ZAP70/NF-κB信号轴调节NK细胞功能。最后，研究团队构建了GPR132基因敲低的NKG2D-CAR-NK92细胞，在体内外实验中均展现出优越的抗结直肠癌效果。
GPR132调控NK细胞的机制模式图
最后，研究团队进一步将GPR132敲低技术与CAR-NK细胞疗法结合。结果显示，靶向NKG2DL的CAR-NK细胞在敲低GPR132后，对结直肠癌细胞的杀伤能力显著增强，且在乳酸环境中仍保持高效活性。动物实验中，GPR132敲低的CAR-NK细胞具有更好的治疗效果。
综上，该研究揭示了GPR132负调控NK细胞功能的机制，证明了GPR132可以作为潜在的免疫检查点。此外，GPR132的缺失能够降低NK细胞的乳酸敏感性，为增强NK细胞抵抗肿瘤微环境免疫抑制的能力提供了新的思路和途径。
我院江文正教授指导学生实验
薛敏（左）、江文正教授（中）、惠心慧（右）
华东师范大学生命科学学院博士研究生惠心慧和硕士研究生薛敏为该论文的共同第一作者，华东师范大学江文正教授为本文的通讯作者。该研究受到了国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、国家重点研发计划项目、国家药品监督管理局治疗性单克隆抗体质量控制重点实验室开放基金等项目的支持。
附：
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr9395
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