癌症作为世界医学难题，一直困扰着人类。针对恶性实体肿瘤，手术切除仍然是目前最为推荐的治疗方式，具有起效快的优点，但因为外科手术很难将肿瘤组织彻底清除干净，且手术创伤产生的炎症会引发免疫抑制，所以极易复发和转移。

肿瘤免疫治疗作为近年来新兴的一种治疗方式，备受关注，该疗法是通过免疫治疗剂激活机体自身的免疫系统去杀伤癌细胞。这种治疗方式的优点在于可以治疗癌症中晚期的患者，甚至可以根治一些难治疗的肿瘤，但起效较慢，且无法控制免疫治疗剂的释放量。免疫治疗剂的过度释放将会导致免疫系统的过度激活，产生“细胞因子风暴”和休克体征。针对上述两种治疗方法的优缺点，能否取长补短，开发一种标本兼治的综合疗法？

光控细胞药物工厂可控表达释放细胞免疫调节因子，实现可控肿瘤免疫治疗。

华东师大生命科学学院叶海峰团队利用合成生物学造物致用的思想，巧妙地融合了光遗传学技术、肿瘤手术切除疗法以及肿瘤免疫疗法，开发了一种光控细胞药物工厂，实现远红光可控的、可长期按需调控释放免疫治疗剂的免疫调节工程细胞（FILC）。将该工程细胞包裹于生物相容性极高的水凝胶中，在肿瘤手术切除后植入切除部位，通过远红光光照两小时即可控制表达释放免疫调节细胞因子IFN-β，TNF-α，IL-12，从而调动小鼠自身免疫系统杀伤残余的肿瘤细胞，防止肿瘤复发和转移。

光控肿瘤免疫治疗流程示意图

该疗法在黑色素瘤切除小鼠模型体内的抗肿瘤功能研究显示，光照治疗组相比于传统治疗方式三种细胞因子（IFN-β，TNF-α，IL-12）直接皮下注射组以及水凝胶直接包裹缓释组：未见肿瘤复发，血清中抗肿瘤相关细胞因子浓度显著升高，脾脏和外周血中NK细胞、CD8+ T细胞以及它们的活化细胞占比均显著升高，中央记忆型T细胞占比显著升高；而对照组的肿瘤却复发严重。由此可见，该疗法是通过调动机体内的先天免疫和适应性免疫来发挥抗肿瘤作用的，同时可以诱导长期免疫记忆以防止肿瘤复发。

此外，研究者们还将光照治疗组水凝胶中包裹的光控免疫调节工程细胞（FILC）替换为强表达IFN-β，TNF-α，IL-12三种细胞因子的工程细胞，检测了手术切除3天后小鼠血清中IL-6（“细胞因子风暴”检测指标）的表达情况，结果显示，强表达对照组相比于光照治疗组具有显著升高的IL-6，发生了免疫系统过度激活。由此验证了光控免疫治疗相比于不可控免疫治疗的优势。

上述研究成果于2022年10月26日以“Optogenetic-controlled immunotherapeutic designer cells for post-surgical cancer immunotherapy”为题在 Nature Communications 期刊上发表，该研究开发的远红光调控的新型肿瘤免疫疗法既可以解决肿瘤手术切除疗法易复发和转移的问题，也可以避免肿瘤免疫疗法起效慢以及不可控性产生的非特异性过度激活问题，显著地提高肿瘤手术切除治愈率。该疗法开启了免疫抗癌新思路，同时也扩展了光控系统在生物医学领域的应用，具有潜在的临床转化意义。

FLIC可以被看作一个“活细胞药物工厂”，除了用于癌症治疗的潜力之外，也可以用于治疗其它疾病，只需将基因线路下游的输出信号更换为其它药物蛋白，比如酶、多肽、疫苗、抗体等，即可按需长期调控生产所需药物。这个强大的活体药物工厂平台可用于推动治疗输出的长期和按需生产，以无痕远程可控自定义的方式治疗不同的疾病。

该研究中，华东师范大学为第一完成单位，生命科学学院2020届博士毕业生于袁欢、2018级博士生武鑫、王美艳副研究员为共同第一作者，华东师范大学生命科学学院叶海峰研究员和同济大学附属杨浦医院蔡丰丰副教授为论文共同通讯作者。

该研究受到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、上海市科委合成生物学重大项目的资助。

附:

  论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-33891-9

  新闻来源：https://www.ecnu.edu.cn/info/1094/61343.htm